Применение тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии

Тиоктовая (a-липоевая) кислота играет роль коэнзима в ферментном комплексе пируватдегидрогеназы. Она участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a-кетокислот, регулирует процесс образования энергии в клетке, являясь незаменимым компонентом реакций углеводного и липидного обмена, метаболизма холестерина.

Можно выделить несколько основных свойств a-липоевой кислоты, которые обосновывают ее применение в гастроэнтерологии (см. таблицу).

Наличие тиоловых групп в молекуле придает тиоктовой кислоте свойства антиоксиданта. Применение тиоктовой кислоты поддерживает и другие звенья клеточной антиоксидантной защиты в “рабочем состоянии”. В частности, a-липоевая кислота способствует поддержанию физиологического равновесия в системе глутатиона и убихинона (Q-энзима) [1, 2].

Тиоктовая кислота (Тиоктацид) обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки ко-энзима А (КоА).

a-липоевая кислота катализирует превращение молочной кислоты в пировиноградную и ее декарбоксилирование, способствуя ликвидации метаболического ацидоза.

Сфера применения тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии, главным образом, охватывает заболевания печени: неалкогольный стеатогепатит, вирусный гепатит и цирроз печени. Печень представляет собой “биохимическую лабораторию” организма и барьер на пути микроорганизмов и токсинов; содержит массу клеток макрофагальной системы и участвует в развитии генерализованного иммунно-воспалительного ответа. В соответствии с выполняемыми функциями клетки печени характеризуются высоким уровнем энергетического обмена и разнообразием метаболических процессов. Их нарушение делает печень уязвимой для воздействия экзо- и эндогенных факторов.

Благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению окислительно-восстановительного равновесия в клетках печени, тиоктовая кислота снижает повреждающее воздействие токсических веществ (оказывает защитное действие на печень и дезинтоксикационное действие). Антиоксидантный потенциал липоевой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате “окислительного стресса” [3].

Одним из универсальных факторов повреждения паренхимы печени является провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли-a (ФНОa). Вырабатываясь в повышенных количествах в условиях воспаления и токсинемии, он вызывает программированную гибель (апоптоз) гепатоцитов и клеток Купффера. Инициация цитоплазматических реакций, приводящих к программированной гибели клеток сопряжена с развитием “окислительного стресса”, снижением содержания НАДФН+ и глутатиона, повреждением митохондрий. Эти изменения приводят к высвобождению цитохрома С и активации каскада сериновых протеаз, уже непосредственно вызывающих необратимые повреждения генома. Таким образом, процесс апоптоза, индуцируемый ФНОa, зависит от антиоксидантного потенциала клетки. В эксперименте, при введении a-липоевой кислоты, восстанавливающей запасы глутатиона, в культуру клеток, подвергаемую воздействию ФНОa, предотвращается повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и гибель клеток [4].

Оксид азота (II), активно продуцируемый клетками Купффера и гепатоцитами в условиях инфекционных и токсических воздействий, также обладает выраженным цитотоксическим и вазоактивным действием. a-липоевая кислота подавляет синтез NO гепатоцитами. Другие антиоксиданты, содержащие тиольные группы, такие как глутатион или N-ацетилцистеин, напротив, усиливают выработку NO [5].

По мнению Berkson BM., применение “тройной” антиоксидантной схемы (тиоктовая кислота (Тиоктацид), силимарин, селен) представляет собой недорогой и безопасный метод лечения вирусного гепатита С и торможения прогрессирования вирусного цирроза печени. Подавление воспалительно-некротической реакции в печени, антиоксидантный эффект способствуют торможению развития фиброза и снижают риск злокачественной трансформации гепатоцитов. Изучение эффективности этой альтернативной схемы лечения вполне обосновано в связи с недостаточной эффективностью и безопасностью терапии a-интерфероном и рибавирином, нарастанием уровня заболеваемости и числа нуждающихся в трансплантации печени [6].

Неалкогольный стеатогепатит представляет собой распространенное заболевание, нередко протекающее агрессивно, с исходом в цирроз печени и печеночную недостаточность. Патогенез этого заболевания остается недостаточно ясным. До 75% случаев неалкогольного стеатогепатита протекает в сочетании с такими болезненными проявлениями, как инсулиннезависимый сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, дислипидемия, синдром пароксизмального ночного апноэ, поликистоз яичников, формируя картину так называемого “синдрома резистентности к инсулину”, “Х-синдрома” [7]. Для коррекции липидного обмена в гепатоцитах и уменьшения воспалительных явлений в печени могут быть полезны эффекты липоевой кислоты. Получены данные, свидетельствующие о роли микроэлементов некоторых аминокислот и антиоксидантов (глутатиона, коэнзима Q10, a-липоевой кислоты) в восстановлении чувствительности к инсулину [8].

В исследовании, проведенном Konrad T. и соавт., исследовался эффект Тиоктацида (600 мг 2 раза в день, в течение 4 недель) на чувствительность тканей к инсулину, эффективность усвоения глюкозы и содержание лактата и пирувата в сыворотке крови после нагрузки глюкозой у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа, с нормальной и повышенной массой тела. Контрольная группа состояла из практически здоровых пациентов с нормальной и повышенной массой тела. Лечение Тиоктацидом пациентов с сахарным диабетом II типа с нормальной или повышенной массой тела сопровождалось достоверным снижением уровня лактата и пирувата после нагрузки глюкозой и повышением эффективности усвоения глюкозы [9].

Изучается возможность применения антиоксидантов, в том числе a-липоевой кислоты, в патогенетическом лечении поражений поджелудочной железы, сопровождающихся развитием инсулинзависимого сахарного диабета. Повреждение и гибель клеток панкреатических островков опосредовано воздействием провоспалительных цитокинов и оксида азота. В эксперименте на клетках инсулиномы крыс образование оксида азота b-клетками поджелудочной железы под влиянием провоспалительных цитокинов значительно уменьшалось при введении a-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина [10].

Большую проблему в гастроэнтерологии представляет собой лечение висцеральных проявлений диабетической полинейропатии: недостаточности кардии, рефлюкс-эзофагита, синдрома диареи и синдрома кишечной псевдообструкции. У большинства пациентов не удается достичь постоянной нормогликемии - необходимого условия для предотвращения развития полинейропатии. При воспроизведении диабетической нейропатии в условиях эксперимента развиваются ишемические и гипоксические изменения периферических нервов, возрастает роль анаэробного метаболизма, что требует наличия повышенного потребления субстратов энергии. При снижении запасов глюкозы нервные волокна подвергаются дегенерации. Применение тиоктовой кислоты у больных с диабетической полинейропатией способствует повышению захвата глюкозы периферическими нервами, улучшая их функцию.

Экспериментально показано, что причиной снижения скорости инсулин-зависимого трансмембранного переноса глюкозы при сахарном диабете является “окислительный стресс”. Тиоктовая кислота повышает скорость транспорта глюкозы до уровня 84-88% от нормального. Кроме того, она оказывает на трансмембранный транспорт глюкозы действие, сходное с действием инсулина, активизируя на определенных этапах сигнальный каскад этого гормона [11]. Таким образом, назначение тиоктовой кислоты (Тиоктацида) оказывается эффективным методом лечения инсулинорезистентных форм сахарного диабета.

Клинические испытания позволили сделать вывод о том, что кратковременные курсы (3 нед.) назначения Тиоктацида в/в в дозе 600 мг в день позволяет уменьшить выраженность симптомов полинейропатии и неврологического дефицита. Аналогичный эффект достижим за тот же период при назначении препарата per os в дозе 1800 мг в день [12].

Тиоктовая кислота находит свое место в лечении инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказана роль антиоксидантов в предотвращении апоптоза инфицированных CD4-лимфоцитов и активации вирусной репликации при ВИЧ-инфекции. Patrick L. и соавт. обосновывают назначение препаратов N-ацетилцистеина, глутатиона и тиоктовой кислоты у пациентов, инфицированных ВИЧ, особенно в условиях проведения активной антивирусной терапии, обладающей токсическим воздействием на митохондрии [13].

Одной из новейших оригинальных разработок является создание на основе тиоктовой кислоты нового класса синтетических векторов для проведения генной терапии. Основной проблемой, ограничивающей возможности введения ДНК с помощью синтетических векторов в клетку, является отсутствие возможности предотвратить деградацию молекул ДНК и четко проконтролировать их высвобождение внутри клетки; кроме того, не удавалось создать векторы, не обладающие цитопатическим эффектом и продлевающие время жизни клеток. Balakirev M. и соавт. предложили использовать тиоктовую кислоту для создания синтетических векторов ДНК. Препарат обратимо связывается с ДНК, в зависимости от окислительно-восстановительного состояния среды. Управляемое изменение этого состояния позволяет контролировать момент высвобождения ДНК в клетке [14].

Применение препаратов тиоктовой кислоты в практике гастроэнтеролога имеет большой и, по-всей видимости, еще не оцененный должным образом лечебный потенциал.

Литература

1. Deneke SM. Thiol-based antioxidants. Curr. Top. Cell Regul. 2000; 36: 151-80.
2. Self WT, Tsai L, Stadtman TC. Synthesis and characterization of selenotrisulfide-derivatives of lipoic acid and lipoamide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 Nov. 7; 97 (23): 12481-6.
3. Arivazhagan P, Panneerselvam C. Effect of DL - alpha -lipoic acid on tissue nucleic acid contents in aged rats. Pharmacol. Res. 2000 Sep; 42 (3): 223-6.
4. Pierce RH, Campbell JS et al. Disruption of redox homeostasis in tumor necrosis factor-induced apoptosis in a murine hepatocyte cell line. Am. J. Pathol. 2000 Jul; 157 (1): 221-36.
5. Liang JF, Akaike T. Inhibition of nitric oxide synthesis in primary cultured mouse hepatocytes by alpha-lipoic acid. Chem. Biol. Interact 2000 Jan. 3; 124 (1): 53-60.
6. Berkson BM. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories. Med. Klin. 1999 Oct. 15; 94 Suppl. 3: 84-9.
7. В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова. Неалкогольный стеатогепатит. Болезни органов пищеварения, том 2, №2, 2000: 41-45.
8. Kelly GS. Insulin resistance: lifestyle and nutritional interventions. Altern. Med. Rev. 2000 Apr; 5 (2): 109-32.
9. Konrad T, Vicini P et al. Alpha-Lipoic acid treatment decreases serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucose effectiveness in lean and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 Feb.; 22 (2): 280-7.
10. Tabatabaie T, Graham KL et al. Inhibition of the cytokine-mediated inducible nitric oxide synthase expression in rat insulinoma cells by phenyl N-tert-butylnitrone. Nitric Oxide 2000 Apr.; 4 (2):157-67.
11. Kishi Y, Schmelzer JD, Yao JK, Zollman PJ, Nickander KK, Tritschler HJ, Low PA. Alpha-lipoic acid: effect on glucose uptake, sorbitol pathway, and energy metabolism in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes 1999 Oct.; 48 (10): 2045-51
12. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Hasche H, Lobisch M, Schutte K, Kerum G, Malessa R. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. // Diabetes Care 1999 Aug.; 22 (8): 1296-301.
13. Patrick L. Nutrients and HIV: part three - N-acetylcysteine, alpha-lipoic acid, L-glutamine, and L-carnitine. Altern. Med. Rev. 2000 Aug.; 5 (4): 290-305.
14. Balakirev M, Schoehn G, Chroboczek J. Lipoic acid-derived amphiphiles for redox-controlled DNA delivery. Chem. Biol. 2000 Oct.; 7 (10): 813-9.

Вопросы, ответы, комментарии